Dominikus lahir pada tahun 1170 di Calaruega, Spanyol dalam sebuah keluarga katolik sejati. Ayahnya, Don Felix de Guzman dikenal sebagai bangsawan Kristen yang saleh dan taat. Ibundanya adalah seorang Beata; yiatu Beata Yoana dari Aza. Dua orang kakaknya, Mannes dan Antonio juga mencurahkan hidupnya bagi Tuhan dan Gereja sebagai imam; dan dua orang keponakannya kelak menjadi imam dari ordo religius yang didirikannya, Ordo Dominikan. Kakaknya Mannes dikemudian hari digelari Beato karena kesucian hidupnya dan pengabdiannya yang tulus kepada Tuhan dan Gereja.  Ia sendiri diberi nama Dominikus sebagai ungkapan syukur ibunya pada  Santo Dominikus dari Silo.

Masa kecil dan mudanya ditandai dengan kesucian dan semangat belajar yang tinggi. Pendidikan awalnya ditangani langsung oleh pamannya yang adalah seorang imam. Dominikus muda kemudian melanjutkan studinya ke seminari di Valencia. Pada umur 24 tahun ia masuk biara di Osma dan tak lama kemudian ditabhiskan menjadi seorang imam. Karier imamatnya dimulai di Osma didukung oleh doa kontemplatif yang sungguh mendalam. Doa kontemplatif ini yang melahirkan cintanya yang tulus kepada umat.

Karya apostoliknya dimulai sejak tahun 1203 ketika aliran bidaah Albigensianisme melancarkan serangan terhadap kebenaran iman Gereja. Waktu itu, Dominikus bersama uskupnya, Diego d’Azevido sedang dalam perjalanan ke Denmark untuk melaksanakan suatu misi diplomatik bagi Raja Alfonso IX (1188-1230).

Bidaah Albigensianisme, yang lahir pada awal abad ke-13 di kota Albi  Perancis Selatan, merongrong ajaran iman yang benar. Aliran ini mengajarkan bahwa segala yang jasmani itu jahat. Ajaran Gereja tentang Tritunggal MahaKudus, peristiwa penjelmaan dan Penebusan umat manusia dalam Pribadi Yesus Kristus diingkarinya; juga semua sakramen, ibadat dan apa saja yang merupakan ungkapan iman Gereja ditolak. Karena sangat fanatik, para penganut aliran sesat ini tanpa segan merusak gereja-gereja dan biara, menghancurkan gambar-gambar kudus dan salib. Segala hubungan antara Gereja dan Negara ditiadakan. Mereka sangat terampil dalam menyebarkan ajarannya sehingga menarik begitu banyak umat menjadi pengikut mereka.

Terdorong oleh desakan batin untuk memberantas pengaruh jahat aliran sesat ini, Dominikus mendapat ilham untuk mendirikan sebuah tarekat religius yang lebih memusatkan perhatian pada soal Pewartaan Sabda.

Pada pertengahan musim panas pada tahun 1206, seusai urusan diplomatik di Denmark dan kunjungan ke Roma, Dominikus bersama Uskup Diego kembali ke Spanyol. Di Montpellier, Perancis Selatan, mereka bertemu dengan para pengkhotbah utusan paus yang mulai putus asa dalam mengemban tugas memberantas pengaruh ajaran aliran sesat Albigensianisme. Mereka berniat meninggalkan hidup biaranya karena gagal dalam tugas pewartaannya. Banyak faktor membuat mereka gagal. Antara lain : para bangsawan yang merupakan orang kepercayaan masyarakat sudah mengikuti aliran sesat itu. Juga karena jumlah imam sangat sedikit dan tidak dididik dengan baik tentang tata cara mewartakan Injil, padahal para pewarta ajaran sesat itu sangat terampil dalam menyebarkan ajarannya; faktor kegagalan yang lain datang dari kalangan Uskup Perancis Selatan itu sendiri. Mereka acuh tak acuh terhadap bahaya yang menggoncang ajaran iman yang benar, dan lebih getol dalam hal-hal duniawi.

Menghadapi keputus-asaan para utusan paus, Uskup Diego dan Dominikus menasehati mereka untuk terus mewartakan Injil Kristus meskipun banyak rintangannya. Mereka dinasehati agar meniru teladan para Rasul dalam pewartaan Injil; memasuki pelosok-pelosok dengan berjalan kaki tanpa membawa uang dan makanan, dan bergaul rapat dengan rakyat yang sudah sesat. Uskup Diego dan Dominikus juga dengan setia menemani mereka. Hasil yang dicapai cukup lumayan, meskipun masih banyak kegagalan. Uskup Diego dan Dominikus serta Uskup Fulk dari Tolouse, Perancis Utara terus mendampingi mereka dalam perjuangan besar memberantas pengaruh jahat Albigensianisme.

Pada tahun 1214, Dominikus mendiskusikan bersama rekan-rekannya rencana mendirikan sebuah tarekat religius. Rencana ini didukung dan mulai dilaksanakan tahun berikutnya bersamaan dengan pemberian hadiah sebuah rumah besar oleh Petrus Seila dari Tolouse. Uskup Fulk memberi restunya.

Ordo religius Dominikus ini dikenal dengan nama  Ordo Praedicatorum  (Ordo para Pengkhotbah) atau lebih sering disebut sebagai Ordo Dominikan. Pandangan hidup yang dianut Ordo Dominikan ini merupakan sesuatu yang belum dikenal pada masa itu. Dominikus menggabungkan corak hidup kontemplatif dengan kehidupan aktif: mewartakan Injil di luar biara, kerja tangan untuk memenuhi kebutuhan hidup, belajar dan lain-lain. Misinya sungguh-sungguh merupakan sesuatu yang baru, karena pada masa itu hal pewartaan adalah tugas khas pada Uskup. Dengan kekhasan ini, Dominikus bermaksud memberikan Gereja suatu Ordo Religius dengan para Imam yang terdidik, berbobot dan handal.

Restu Paus untuk berdirinya Ordo Dominikan ini diperoleh ketika Dominikus bersama Uskup Fulk mengikuti Konsili Lateran IV di Roma pada tahun 1215.  Sri Paus Innocentius III (1198-1216) berjanji meneguhkan ordo itu apabila Dominikus sudah bisa merumuskan regula (aturan hidup membiara) bagi ordonya dan memiliki sebuah gereja sebagai tempat Misa Kudus dan upacara lainnya. Kedua tuntutan paus ini akhirnya dapat terpenuhi. Dominikus bersama rekan-rekannya sepakat memilih regula Santo Agustinus dan menyusun konstitusi ordo mereka. Uskup Fulk mempercayakan gereja Santo Romanus di Tolouse kepada Dominikus. Di samping gereja itu, Dominikus mendirikan rumah biaranya yang pertama.

Kekhasan Ordo Dominikan ini diperkuat oleh suatu pengalaman mistik. Ketika berdoa di Basilika Santo Petrus di Roma, Dominikus mengalami penglihatan berikut: Santo Petrus dan Paulus mendatangi Dominikus. Petrus menyerahkan kepadanya sebuah kunci, dan Paulus memberinya sebuah buku. Kepadanya Petrus dan Paulus berkata :  “Pergilah dan wartakanlah Injil, karena engkau telah ditentukan Allah untuk misi pelayanan itu. Kecuali itu, dalam penglihatan itu pun Dominikus menyaksikan para imamnya mewartakan Injil ke seluruh dunia”.

Di Perancis Selatan sendiri, karya pewartaan itu sulit dilaksanakan karena kerusuhan politik dan militer. Karena itu, Dominikus memutuskan untuk mewartakan Injil di wilayah Eropa lainnya seperti Spanyol dan Paris sembil tetap menggalakkan pewartaan di Tolouse dan Prouille. Dari wilayah-wilayah itu, Dominikus mulai melancarkan misi universal ordonya ke berbagai daerah.

Untuk mempertegas ciri khas ordonya, Dominikus mengundang imam-imamnya untuk membicarakan berbagai hal penting seperti pendidikan para imam Dominikan, kegiatan pewartaan, kepemimpinan ordo dan penghayatan kaul kemiskinan. Oleh imam-imamnya, Dominikus sendiri diangkat sebagai pemimpin ordo pertama. Ia pun diangkat sebagai pemimpin misi kepausan di Lombardia tatkala umat di wilayah itu diresahkan oleh ajaran sesat. Bersama Kardinal Egolino, Dominikus melancarkan perlawanan gencar terhadap berbagai ajaran sesat. Pekerjaan di Lombardia sangat menguras tenaganya.

Dengan Ordo yang didirikannya Dominikus berjuang sekuat tenaga membendung pengaruh bidaah sesat. Pernah suatu saat ia menjadi sangat pesimis dengan perjuangannya. Ia telah bekerja dengan sangat keras namun ajaran sesat tetap saja merebak diantara umat. Saat itu Dominikus menerima penglihatan dari Bunda Maria yang menunjukkan padanya sebuah karangan bunga mawar (mewakili rosario). Bunda Maria menyuruhnya untuk berdoa rosario setiap hari, dan mengajarkan doa rosario kepada semua orang yang mau mendengarkan. Dengan bersenjatakan rosario, Para imam Dominikan pada akhirnya berhasil mengalahkan bidaah yang amat berbahaya tersebut.  Dominikus sering disebut sebagai penemu rosario. Walau hal ini tidak bisa dipastikan, namun suatu hal yang pasti ialah bahwa  Dominikus dan para dominikan lah yang telah menyebarluaskan doa rosario, dan menggunakannya untuk memperkuat kehidupan rohani mereka.

Sebuah Legenda mengatakan bahwa suatu hari Dominikus menerima penglihatan akan seorang pengemis yang sangat suci, yang telah melakukan banyak hal luar biasa karena imannya. Keesokan harinya Dominikus bertemu dengan pengemis tersebut. Terkesima akan kesucian dan kerendahan hatinya, dengan penuh keharuan Donimikus segera memeluknya dan berkata, “Engkau adalah temanku dan harus berjalan dengan saya. Jika kita terus bersama-sama, tidak akan ada kekuatan duniawi yang dapat menguasai kita.”  Pengemis tersebut adalah Santo Fransiskus dari Assisi.

Dominikus seorang pengkhotbah ulung, sementara Santo Fransiskus dari Assisi seorang mistikus suci yang sangat rendah hati. Mereka berdua adalah permata Gereja yang tiada duanya. Kedua ordo mereka yaitu Dominikan dan Fransiskan hidup sampai saat ini, dan telah membantu umat Kristiani agar hidup lebih kudus.

Dominikus tutup usia di kota Bologna pada tanggal 6 Agustus 1221 setelah menderita sakit keras. Kesucian Dominikus sungguh luar biasa. Ia seorang pendoa yang merasakan benar makna kehadiran Allah. Tentang dirinya, rekan-rekannya berkata:  Ia terus berbicara dengan Tuhan dan tentang Tuhan; siang hari ia bekerja bagi sesamanya, dan malam hari ia berkontak dengan Tuhan. Sebelum meninggal ia berpesan: “ Tetaplah teguh dalam cinta kasih dan kerendahan hati, dan jangan tinggalkan kemiskinan!”

Santo Dominikus dinyatakan kudus oleh Paus Gregorius IX pada tahun 1234.